Blood Omen 2 segue as tentativas iniciais de Kain para conquistar Nosgoth, muitos séculos antes dos eventos de Soul Reaver.
Algum tempo após Kain recusar-se a restaurar o Pilar do Equilíbrio, ele começou a formar um exército de vampiros para tomar o controle das terras. (Estima-se que isso ocorreu cerca de um século após os eventos de Blood Omen.) Parece que ele ainda não havia descoberto como criar vampiros sozinho, então confiava em Vorador (que inexplicavelmente estava vivo novamente nessa época) para transformar humanos em vampiros e reforçar suas fileiras. Com o tempo, seu exército marchou ao sul, conquistando Freeport e Provance. Infelizmente, o sucesso de Kain não durou.
Duzentos anos após sua decisão nos Pilares, o exército de Kain foi derrotado nos arredores de Meridian. A reformada Ordem Sarafan, liderada pelo Lorde Sarafan, dizimou suas forças usando Magia de Glifos. O próprio Kain foi derrotado em combate pelo Lorde Sarafan, sendo dado como morto. No entanto, ele sobreviveu – por pouco – e foi cuidado por vampiros que mais tarde formariam o grupo conhecido como Cabal.
Dois séculos depois (e ainda cem anos antes do renascimento vampírico de Raziel), Kain despertou de seu estado de quase morte em Meridian. Ele foi encontrado pela vampira Umah, que estava cuidando dele. Umah explicou onde ele estava e descreveu a situação dos vampiros sob o governo do Lorde Sarafan. A Cabal esperava derrubar os Sarafan com a ajuda de Kain. Ele, por sua vez, estava ansioso para se vingar do Lorde Sarafan, mas havia perdido boa parte de seus poderes e habilidades durante seu confronto com a verdadeira morte. Sua memória estava fragmentada, e o Lorde Sarafan possuía a Soul Reaver.
ajudou Kain a recuperar suas habilidades nos bairros pobres de Meridian. Ele enfrentou e matou Faustus no Covil, eventualmente encontrando Vorador no Santuário. Kain formou uma aliança frágil com a Cabal, aceitando a orientação de Vorador, mas mantendo seus próprios planos. Ao saber que Umah havia sido capturada, ele invadiu a Cidade Alta para confrontar o Bispo de Meridian e, no processo, matou Marcus. Ele então resgatou Umah da fortaleza dos Sarafan, demonstrando uma preocupação incomum com seus ferimentos.
De volta ao Santuário, Umah contou a Kain e Vorador sobre a Pedra Nexus, que ela havia visto no Distrito Industrial antes de sua captura. Kain descobriu que o artefato poderia protegê-lo contra a Soul Reaver. Ele foi até o Distrito Industrial para roubá-lo, mas teve que enfrentar Sebastian. Após derrotar Sebastian, este revelou informações sobre o Dispositivo, uma arma usada pelos Sarafan. Kain procurou a Vidente para entender mais sobre o assunto. Quando o Lorde Sarafan apareceu inesperadamente, a Vidente o teleportou para o Dispositivo, sacrificando sua casa no processo.
Destruir o Dispositivo tornou-se uma prioridade para Kain. Ele encontrou a Besta, que o orientou a buscar o Sangue do Construtor na Prisão Eterna. Durante sua jornada, Kain encontrou Magnus, seu antigo campeão. Usando o sangue do Construtor, Kain envenenou o Núcleo Vivo do Dispositivo, chamado de Massa. Quando a Massa pereceu, a Besta recuperou sua forma natural: Janos Audron, o vampiro ancestral alado. Janos revelou a Kain informações sobre os Hylden, o Lorde Sarafan e o impacto das ações de Kain em Nosgoth.
Janos e Kain retornaram ao Santuário e planejaram fechar o Portal Hylden. Contra a vontade de Kain, Umah o acompanhou até os Cais. Kain estava certo em desconfiar, pois Umah roubou a Pedra Nexus, acreditando que Kain trairia os vampiros para garantir seu domínio absoluto sobre Nosgoth. Enfurecido, Kain perseguiu Umah, encontrando-a gravemente ferida. Apesar de sua raiva ter diminuído, a confiança entre eles era irreparável. Ignorando os pedidos de ajuda de Umah, Kain a matou. Enquanto ela morria, ele lamentou sua decisão, dizendo que ela poderia ter sido sua rainha.
Kain prosseguiu para a Cidade Hylden, sendo acompanhado por Janos e Vorador após destruir o escudo mágico que protegia o local. Durante um confronto com o Lorde Sarafan, Vorador foi ferido, e Kain teve que continuar sozinho até o Portal Hylden.
No combate final contra o Lorde Sarafan, Kain usou a Pedra Nexus para se proteger da Soul Reaver, mas percebeu que precisava sacrificá-la para destruir o Portal. Em um ato decisivo, ele descartou sua proteção, garantindo que o Lorde Sarafan morreria, independentemente de quem vencesse.
Após uma intensa batalha, Kain derrotou o Lorde Sarafan e o matou com a Soul Reaver. Com o Portal Hylden destruído, Kain refletiu sobre o futuro e se declarou pronto para estabelecer seu império – o mesmo que veríamos em Legacy of Kain: Soul Reaver.